PROSES PEMBENTUKAN UREA DI DALAM HATI (SIKLUS UREA)

Oleh:

Drh. Rita Dyah Kusdaryanti

 

  1. Pendahuluan

Siklus urea merupakan pelepasan gugus NH2 pada asam amino dalam bentuk amoniak melalui reaksi transaminase dan deaminasi, kemudian dikeluarkan dalam bentuk urea dari urine. Dari uraian tentang metabolisme asam amino telah diketahui bahwa NH2 dapat dilepaskan dari asam amino melalu ireaksi transaminase dan deaminasi. Pada reaksi transaminase, gugus NH2 yang dilepaskan diterima oleh suatu asam keto sehingga terbentuk asam amino baru dan asam keto lain. Pada tubuh setiap hewan pasti berlangsung siklus urea. Dimana siklus ini  juga memiliki fungsi tersendiri. Misalnya saja, hasil dari siklus yang  berupa urine, yang tentu saja urine juga faktor penting dalam menentukan kesehatan seseorang. Sehingga, dalam makalah ini dibahas apa itu siklus urea,  bagaimana prosesnya dan apa yang dihasilkan (Lehninger, Albert . L. 1982)

  1. Pengertian Siklus Urea

Dari uraian metabolisme asam amino telah diketahui bahwa NH2 dapat dilepaskan dari asam amino melalui reaksi transaminasi, deaminasi, dan dekarboksilasi. Pada reaksi transaminase gugus NH2 yang dilepaskan diterima oleh asam keto, sehingga terbentuk asam amino baru dan asam keto lain. Sedangkan pada reaksi deaminasi, gugus NH2 dilepaskan dalam bentuk ammonia yang kemudian dikeluarkan dari dalam tubuh dalam bentuk urea dalam urine. Amonia dengan kadar yang tinggi merupakan racun dalam tubuh. Hans Krebs dan Kurt Henseleit pada tahun 1932 mengemukakan serangkaian reaksi kimia tentang pembentukan urea. Mereka berpendapat bahwa urea terbentuk dari ammonia dan karbondioksida melalui serangkain reaksi kima yang berbentuk siklus, yang mereka namakan siklus urea. Pembentukan urea ini terutama  berlangsung dalam hati. Urea adalah suatu senyawa yang mudah larut dalam air,  bersifat netral, terdapat dalam urine yang dikeluarkan dari dalam tubuh. Urea adalah produk akhir utama metabolisme nitrogen pada mamalia. Amonia, produk dari reaksi oksidatif deaminasi, bahkan beracun dalam  jumlah kecil dan harus dikeluarkan dari tubuh (Murray, Robert K, dkk. 2003).

Siklus urea atau siklus ornithine menggambarkan reaksi konversi amonia menjadi urea. Karena reaksi ini terjadi di hati, urea ini kemudian diangkut ke ginjal di mana ia dikeluarkan. Pembentukan urea keseluruhan reaksi adalah:

2 Amonia + karbon dioksida + 3ATP —> urea + air + 3 ADP

(Campbell, N A.,J.B. Reece, & L.G. Mithchell.2005).

Urea secara rutin diukur dalam darah sebagai : Blood Urea Nitrogen (BUN). BUN mungkin tingkat tinggi (suatu kondisi yang disebut uremia) di kedua akut dan kronis ginjal (ginjal) kegagalan. Berbagai penyakit yang merusak ginjal dan menyebabkan cacat pembentukan dan ekskresi urin . Gagal jantung kongestif mengarah pada tekanan darah rendah dan akibatnya mengurangi tingkat filtrasi melalui ginjal, oleh karena itu, BUN dapat meningkat. Penghalang saluran kemih  juga dapat menyebabkan peningkatan BUN. Pada kasus yang parah, hemodialisis digunakan untuk menghapus larut urea dan produk-produk limbah lain dari darah. Produk limbah berdifusi melalui membran dialyzing karena konsentrasi mereka lebih rendah dalam solusi dialyzing. Ion-ion, seperti Na + dan Cl – yang tetap dalam darah, dipertahankan pada konsentrasi yang sama dalam solusi dialyzing – tidak bersih difusi terjadi. Seperti dinyatakan sebelumnya, tingkat amonia tinggi bersifat racun. Blok lengkap dari setiap langkah dalam siklus urea fatal karena tidak ada  jalur alternatif yang dikenal untuk sintesis urea. Akumulasi amonia luas menyebabkan luas kerusakan hati dan kematian. Sirosis hati yang disebabkan oleh alkoholisme menciptakan gangguan di enzim yang memproduksi fosfat carbamyl dalam langkah pertama pada siklus. Siklus urea (juga dikenal sebagai siklus Ornithine) adalah siklus  biokimia reaksi yang terjadi pada hewan banyak yang memproduksi urea (( N H2)2C O ) dari amonia (NH3) (Campbell, N A.,J.B. Reece, & L.G. Mithchell. 2005).

Siklus ini merupakan siklus metabolik pertama kali ditemukan ( Hans Krebs dan Kurt Henseleit, 1932). Pada mamalia, siklus urea terjadi terutama di hati , dan sebagian kecil di ginjal .

  • Siklus Urea

Setiap saat makhluk hidup baik manusia maupun binatang mengekskresikan nitrogen dengan pembagian 95% dibuang oleh ginjal dan sisanya sebesar 5% dibuang oleh feses. Jalan utama ekskresei nitrogen adalah sebagi urea yang disintesis dalam hati, dilepas dalam darah dan ditarik oleh ginjal. Pada hewan, ureolitik, ammonia yang dihasilkan dari deaminasi asam amino diubah menjadi urea di dalam hati oleh mekanisme siklik, yaitu siklus urea, yang pertama kali ditemukan oleh Hans Kreb dan Kurt Henseleit pada 1932. Siklus urea disebut juga siklus ornitin, adalah reaksi pengubahan ammonia (NH3) menjadi urea ((NH2)2CO). Reaksi ini terjadi dihati dan sedikit terjadi di ginjal. Hati menjadi pusat pengubahan ammonia menjadi urea karena terkait dengan fungsi hati sebagai tempat menetralkan racun (Izafaqih.blogspot.2012).

Ammonia merupakan hasil degradasi dari asam amino; yang berasal dari reaksi transaminasi; asam oksalat dikatalisis oleh enzim aspartat dehidrogenase menjadi aspartat, aspartat akan masuk pada siklus urea dan reaksi deaminasi; glutamat (hasil transaminasi) dan H2O yang dibantu oleh NAD+ yang menghasilkan NADH dan ammonia. Ammonia hasil reaksi itulah yang akan diolah di siklus urea ini. Ammonia bersifat racun sehingga dapat membahayakan tubuh (bersifat toksik) bila jumlanya berlebih di dalam tubuh. Tubuh manusia tidak dapat membuang ammonia secara cepat sehingga perlu diubah menjadi urea terlebih dahulu yang bersifat kurang beracun (Dianirianita.blogspot.2016)

  1. Reaksi Dalam Siklus Urea

Terdapat lima tahap reaksi dalam siklus urea yaitu

  1. Reaksi pada sintesis karbomoil fosfat.

Reaksi sintetis karbamil fosfat yang merupakan tahap pertama dari siklus urea ini terjadi di matriks mitokondria hati. Ion ammonium, karbon dioksida, dan fosfat (yang berasal dari ATP) sebagai bahan baku reaksi berkondensasi untuk membentuk karbamil fosfat dikatalisis oleh enzim karbamil fosfat sintase I, yaitu enzim yang terdapat dalam mitokondria hati organisme urotelik. 2 ATP yang dihidrolisis selama reaksi ini menyediakan tenaga penggerak untuk sintesis 2 ikatan kovalen-ikatan amida dan ikatan campuran asam karboksilat-asam fosfat anhidrida dari karbamil fosfat,  dengan kata lain reaksi ini memerlukan energi ditandai dengan adanya perubahan ATP menjadi ADP. Di samping itu sebagai kofaktor dibutuhkan Mg2+ dan N-asetil-glutamat. Peranan tepat Nasetilglutamat tidak diketahui dengan pasti. Kehadirannya menyebabkan banyak perubahan konformasional (penyesuaian bentuk) dalam struktur karbamoil fosfat sintase yang membuka (expose) gugus sulfidril tertentu, menyembunyikan gugus lainnya, dan mempengaruhi afinitas enzim untuk ATP. Karbamil fosfat sintase I merupakan enzim pengatur, enzim ini memerlukan N-asetilglutamat sebagai modulator positip dan perangsangnya. Karbamil fosfat merupakan senyawa berenergi tinggi, molekul ini dapat dipandang sebagai suatu pemberi gugus karbamoil yang telah diaktifkan (Izafaqih.blogspot.2012).

 

Gambar 1. Siklus urea (Www.elmhurst.edu)

 

  1. Reaksi pada pembentukan sitrulin.

Setelah reaksi sintetis karbamil fosfat selanjutnya adalah reaksi sintesis sitrulin

dimana reaksi ini terjadi di matrik mitokondria hati pula sama seperti reaksi sintesis karbamil fosfat. Karbamoil fosfat memberikan gugus karbamoilnya kepada ornitin untuk membentuk sitrulin dan membebaskan fosfatnya, dalam suatu reaksi yang dikatalisis oleh ornitin transkarbamoilase yang terdapat pada bagian mitokondria sel hati, yakni enzim mitokondria yang memerlukan Mg2+.

Karbamoil fosfat + ornitin à sitrulin + Pi+ H+

Sitrulin yang terbentuk sekarang meninggalkan mitokondria dan menuju ke dalam sitosol sel hati.

 

  1. Reaksi sintesis argininosuksinat.

Selanjutnya sitrulin bereaksi dengan asam aspartate membentuk asam

argininosuksinat. Reaksi ini berlangsung dengan bantuan enxim argininosuksinat sintese. Dalam reaksi tersebut ATP merupakan sumber energy dengan jalan melepaskan gugus fosfat dan berubah menjadi AMP.

Sitrulin + aspartate + ATP à argininosuksinat + AMP + PPi + H+

 

  1. Reaksi penguaraian asam argininosuksinat

Dalam reaksi ini asam-asam argininosuksinat diuraikan menjadi arginine dan

asam fumarat. Reaksi ini berlangsung dengan bantuan enzim argininosuksinase, suatu enzim yang terdapat dalam hati dan ginjal. Reaksi berlangsung melalui mekanisme pembuangan trans. Fumarat yang dibentuk dapat dikonversi menjadi oksaloasetat melalui reaksi fumarase dan melat dehidrogenase dan selanjutnya ditransaminasi untuk membentuk kembali (regenerasi) aspartat.

Argininosuksinat  <à arginine + fumarat

(Campbell, N A.,J.B. Reece, & L.G. Mithchell. 2005).

 

  1. Reaksi pembelahan arginin menjadi ornitin dan urea.

Reaksi ini menyempurnakan siklus urea dan membentuk kembali (regenerasi

ornitin), substrat untuk reaksi 2. Pembelahan hidrolitik gugus guanidino dari arginin dikatalisis oleh arginase, yang terdapat dalam hati semua organisme ureotelik. Dalam jumlah yang lebih kecil, arginase juga terdapat dalam jaringan ginjal, otak, kelenjar mamae, jaringan testikuler dan kulit. Arginase hati mamalia diaktifkan oleh Co2+ atau Mn2+  Ornitin dan lisin merupakan penghambat kuat yang bersaing dengan arginin.

Arginin + H2o à ornitin + urea

 

(Izafaqih.blogspot.2014)

Reaksi secara keseluruhan dari siklus urea adalah :

NH3 + CO2 + aspartat + 3 ATP + 2 H2O → urea + fumarat + 2 ADP + 2 Pi + AMP +PPi (pirofosfat)

(Sumardjo, Damin.2009)

Karena fumarat diperoleh dari menghilangkan NH3 pada a

spartat dan PP i + H2O → 2Pi,maka persamaan reaksi kimianya dapat disederhanakan menjadi : 2 NH3 + CO2+ 3 ATP + H2O → urea + 2 ADP + 4 Pi + AMP

(Ferrier Denise R, PhD. 2014)

(biorhy.blogspot.2017)

 

Peran enzim pada siklus urea:

( www.ncbi.nlm.nih.gov)

Tahapan secara lengkap siklus urea dapat dilihat pada tabel 1.

Tabel 1. Tahapan reaksi kimia pada siklus urea

Reaksi kimia pada siklus urea
Step Reaktan Produk Enzim Lokasi
1 NH4+ + HCO3 + 2ATP carbamoyl phosphate + 2ADP + Pi CPS1 mitochondria
2 carbamoyl phosphate + ornithine citrulline + Pi OTC mitochondria
3 citrulline + aspartate + ATP argininosuccinate + AMP + PPi ASS cytosol
4 Argininosuccinate Arg + fumarate ASL cytosol
5 Arg + H2O ornithine + urea ARG1 cytosol

Keterangan :

Pi : Ortofosfat atau fosfat anorganik

CPS-1 : enzim carbamoyl phosphate synthetase I

OTC : enzim Ornithine transcarbamoylase

ASS : enzim argininosuccinate synthetase

ASL : enzim argininosuccinate lyase

ARG1 : enzim arginase 1

(Widodo Wahyu, Ms. Prof. Dr. 2006)

 

DAFTAR PUSTAKA

 

Campbell, N A.,J.B. Reece, & L.G. Mithchell. 2005.Biologi. Edisi Kelima. Terj. dari:  Biology.5th ed. oleh Manalu, W.Jakarta : Erlangga.

 

Ferrier Denise R, PhD. 2014.Biokimia. Edisi Keenam. Jilid Dua.Terj. dari:Biochemistry. Oleh Rudiharso Winarso. Dr: Binarupa Aksara.

Lehninger, Albert . L. 1982.Dasar-Dasar Biokimia. Penerbit Erlangga

Murray, Robert K, dkk. 2003.Biokimia Harper edisi 25.Jakarta: EGC Sholeh, Aziz. 2012.

(online). (http://blog.ub.ac.id/metabolisme-atp/. Diakses 7 Mei 2017

Poedjiadi, Anna.2006.Dasar-Dasar Biokimia.Jakarta:UIP

Sumardjo, Damin.2009.Pengantar Kimia Buku Panduan Kuliah Mahasiswa Kedokteran. Jakarta:EGC

Wahyuni Sri., Ir.Dr. M.Kes.2013.Metabolisme Kimia.Udayana University Press.Bali

Widodo Wahyu, Ms. Prof. Dr. 2006. Pengantar Ilmu Nutrisi Ternak. Fakultas Peternakan-Perikanan UMM. Malang

Yatim, Wildan. 2003.Biologi Modern Biologi Sel Bandung: Tarsito

http://izafaqih.blogspot.com/2012/04/siklus-urea.html